इंजेक्शन के लिए बिसफ़ॉस्फ़ोनिक एसिड स्मॉल वॉल्यूम पैरेंटरल्स ज़ोलेड्रोनिक एसिड

इंजेक्शन के लिए बिसफ़ॉस्फ़ोनिक एसिड स्मॉल वॉल्यूम पैरेंट्रल्स ज़ोलेड्रोनिक एसिड

उत्पाद: ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन

विशिष्टता: 4mg / 5ml

मानक: बीपी, यूएसपी

पैकिंग: 10 शीशी / बॉक्स

विवरण :

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन में ज़ोलेड्रोनिक एसिड, एक बिसफ़ॉस्फ़ोनिक एसिड होता है जो ओस्टियोक्लास्टिक अस्थि पुनरुत्थान का अवरोधक है। Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन 4 मिलीग्राम प्रति 5 एमएल अंतःशिरा जलसेक के लिए एक बाँझ तरल ध्यान केंद्रित समाधान के रूप में उपलब्ध है। Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. प्रत्येक 5 एमएल सांद्र शीशी में 4.264 मिलीग्राम ज़ोलेड्रोनिक एसिड मोनोहाइड्रेट होता है, जो निर्जल आधार पर 4 मिलीग्राम ज़ोलेड्रोनिक एसिड के बराबर होता है, 220 मिलीग्राम मैननिटोल, यूएसपी, इंजेक्शन के लिए पानी, और 24 मिलीग्राम सोडियम साइट्रेट, यूएसपी।

संकेत और उपयोग :

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. ज़ोलएड्रोनिक एसिड इंजेक्शन पुरुषों और महिलाओं में पेजेट की हड्डी की बीमारी के इलाज के लिए संकेत दिया जाता है। Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. उपचार पगेट की हड्डी की बीमारी के रोगियों में दो गुना या अधिक उम्र के सीरम क्षारीय फॉस्फेट में ऊंचाई के साथ इंगित किया जाता है, जो आयु-विशिष्ट सामान्य संदर्भ सीमा की ऊपरी सीमा से अधिक है, या जो लक्षणग्रस्त हैं, या जिनके लिए जटिलताओं का खतरा है रोग।

नैदानिक ​​औषध विज्ञान :

1. तंत्र क्रिया

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. ज़ोलेड्रोनिक एसिड की प्रमुख फ़ार्माकोलॉजिकल कार्रवाई हड्डी के पुनरुत्थान का निषेध है। Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. यद्यपि एंटीरेस्पेक्टिव तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, इस क्रिया में योगदान करने के लिए कई कारकों के बारे में सोचा जाता है। In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. इन विट्रो में, ज़ोलेड्रोनिक एसिड ऑस्टियोक्लास्टिक गतिविधि को रोकता है और ऑस्टियोक्लास्ट एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. ज़ोलेड्रोनिक एसिड अपने हड्डी से बंधन के माध्यम से खनिजयुक्त हड्डी और उपास्थि के ऑस्टियोक्लास्टिक पुनर्जीवन को भी रोकता है। Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. ज़ोलेड्रोनिक एसिड ट्यूमर के साथ जारी विभिन्न उत्तेजक कारकों से प्रेरित ऑस्टियोक्लास्टिक गतिविधि और कंकाल कैल्शियम रिलीज को रोकता है।

2. फार्माकोडायनामिक्स

अतिकैल्शियमरक्तता (एचसीएम) के हाइपरलकसीमिया वाले रोगियों में नैदानिक ​​अध्ययन से पता चला है कि ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन के एकल-खुराक संक्रमण सीरम कैल्शियम और फास्फोरस में कमी और मूत्र कैल्शियम और फास्फेट उत्सर्जन में वृद्धि के साथ जुड़े हुए हैं।

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. ओस्टियोक्लास्टिक अतिसक्रियता जिसके परिणामस्वरूप अत्यधिक अस्थि पुनरुत्थान होता है, असाध्य रोग (एचसीएम, ट्यूमर से प्रेरित हाइपरकेलेसीमिया) और मेटास्टेटिक अस्थि रोग के हाइपरकेलेसीमिया में अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजिकल डिरेंजमेंट है। Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. हड्डी में रक्त के रूप में कैल्शियम की अत्यधिक रिहाई से पॉलीयूरिया और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल गड़बड़ी में परिणाम को फिर से शुरू किया जाता है, प्रगतिशील निर्जलीकरण और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी के साथ। This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. यह बदले में, कैल्शियम के वृक्क के पुनरुत्थान में परिणाम करता है, बिगड़ती प्रणालीगत हाइपरलकसीमिया का एक चक्र स्थापित करता है। Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. अत्यधिक हड्डियों के पुनर्जीवन को कम करना और पर्याप्त द्रव प्रशासन को बनाए रखना, इसलिए, दुर्दमता के अतिगलग्रंथिता के प्रबंधन के लिए आवश्यक है।

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. जिन रोगियों में अतिकैल्शियमरक्तता के हाइपरलकसीमिया होते हैं उन्हें आमतौर पर दो समूहों में विभाजित किया जा सकता है पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र के अनुसार: हॉर्मोनल हाइपरकैल्सीमिया और हाइपरलकसीमिया हड्डी के ट्यूमर के आक्रमण के कारण। In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. ह्यूमर हाइपरलकसीमिया में, ऑस्टियोक्लास्ट सक्रिय होते हैं और हड्डियों के पुनर्जीवन को पैराथाइरॉइड हार्मोन-संबंधित प्रोटीन जैसे कारकों द्वारा उत्तेजित किया जाता है, जो ट्यूमर द्वारा विस्तृत होते हैं और व्यवस्थित रूप से प्रसारित होते हैं। Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. हमोर हाइपरलकसीमिया आमतौर पर फेफड़े या सिर और गर्दन की स्क्वैमस सेल दुर्दमताओं में होता है या जननांगों के ट्यूमर जैसे कि गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा या डिम्बग्रंथि के कैंसर में होता है। Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. इन रोगियों में कंकाल मेटास्टेस अनुपस्थित या न्यूनतम हो सकते हैं।

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा हड्डी के व्यापक आक्रमण से स्थानीय ट्यूमर उत्पादों के कारण हाइपरलकसेमिया भी हो सकता है जो ऑस्टियोक्लास्ट्स द्वारा हड्डी के पुनरुत्थान को उत्तेजित करते हैं। Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. आमतौर पर स्थानीय रूप से मध्यस्थ हाइपरलकसीमिया से जुड़े ट्यूमर में स्तन कैंसर और कई मायलोमा शामिल हैं।

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. रोगियों में कुल सीरम कैल्शियम का स्तर, जो अतिकैल्शियमरक्तता का हाइपरलकसीमिया है, हाइपरलकसेमिया की गंभीरता को प्रतिबिंबित नहीं कर सकता है, क्योंकि सहवर्ती हाइपोलेब्यूमिनमिया आमतौर पर मौजूद होता है। Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; आदर्श रूप से, आयनित कैल्शियम के स्तर का उपयोग हाइपरलकसीमिक स्थितियों का निदान करने और उनका पालन करने के लिए किया जाना चाहिए; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. हालाँकि, ये कई नैदानिक ​​स्थितियों में आमतौर पर या तेजी से उपलब्ध नहीं होते हैं। Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; इसलिए, एल्बुमिन स्तरों (सही सीरम कैल्शियम, सीएससी) में अंतर के लिए कुल सीरम कैल्शियम मूल्य का समायोजन अक्सर आयनित कैल्शियम के माप के स्थान पर उपयोग किया जाता है; several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. इस प्रकार की गणना के लिए कई नामोग्राम का उपयोग किया जाता है [देखें खुराक और अनुकूलन (2)]।

3. फार्माकोकाइनेटिक्स

हाइपरलकसीमिया के रोगियों में फार्माकोकाइनेटिक डेटा उपलब्ध नहीं है।

वितरण

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. एकल या एकाधिक (q 28 दिन) 5 मिनट या 15 मिनट के 2, 4, 8 या 16 मिलीग्राम zoledronic एसिड इंजेक्शन के 64 रोगियों को कैंसर और हड्डी मेटास्टेस के साथ दिया गया था। The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. प्लाज्मा में ज़ोलेड्रोनिक एसिड सांद्रता का पोस्टिनफ्यूजन गिरावट एक ट्राइफेशिक प्रक्रिया के अनुरूप था, जिसमें जलसेक के अंत में चरम सांद्रता से तेजी से कमी दिखाई दे रही थी, जो कि Caxax के 24% से 1% से भी कम है, जो कि t1 / 2α 0.24 घंटे और t1 / के आधे जीवन के साथ पोस्टिनफ्यूजन है। दवा के प्रारंभिक वितरण चरणों के लिए 2 1.87 घंटे। The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. ज़ोलेड्रोनिक एसिड के टर्मिनल उन्मूलन चरण को लंबे समय तक रखा गया था, जिसमें प्लाज़ 2 और 28 पोस्टिनफ्यूज़न के बीच प्लाज्मा में बहुत कम सांद्रता थी, और एक टर्मिनल उन्मूलन अर्ध-जीवन टी 1 / 2γ का 146 घंटे था। The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. ज़ोलएड्रोनिक एसिड के प्लाज्मा सांद्रता बनाम समय वक्र (AUC0-24h) के तहत क्षेत्र 2 से 16 मिलीग्राम तक आनुपातिक था। The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. तीन चक्रों में मापा जाने वाला ज़ोलेड्रोनिक एसिड का संचय क्रमशः 2, 1.13 30 0.30 और 1.16 36 0.36 के चक्र 2 के लिए AUC0-24h अनुपात के साथ कम था।

इन-विट्रो और पूर्व-विवो अध्ययन ने मानव रक्त के सेलुलर घटकों के लिए ज़ोलेड्रोनिक एसिड की कम आत्मीयता को दिखाया,

30 एनजी / एमएल की एकाग्रता रेंज में 0.59 से 5000 एनजी / एमएल के प्लाज्मा एकाग्रता अनुपात के लिए एक औसत रक्त के साथ।

इन विट्रो में, प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग कम है, अनबाउंड अंश 2 एनजी / एमएल से 60% से लेकर 2000 एनजी / एमएल ज़ोलएड्रोनिक एसिड पर 77% है।

उपापचय

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Zoledronic एसिड इन विट्रो में मानव P450 एंजाइमों को बाधित नहीं करता है। Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. ज़ोलेड्रोनिक एसिड विवो में बायोट्रांसफॉर्म से नहीं गुजरता है। In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. पशु अध्ययनों में, मल में प्रशासित अंतःशिरा खुराक का 3% से कम पाया गया, संतुलन के साथ या तो मूत्र में बरामद किया गया या हड्डी द्वारा लिया गया, यह दर्शाता है कि गुर्दे के माध्यम से दवा समाप्त हो गई है। Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. कैंसर और हड्डी मेटास्टेस के साथ एक रोगी में 20 एनसीआई 14 सी-ज़ोलेड्रोनिक एसिड की एक अंतःशिरा खुराक के बाद, माता-पिता की दवा के समान क्रोमैटोग्राफिक गुणों वाली केवल एक रेडियोधर्मी प्रजाति मूत्र में बरामद की गई थी, जो बताती है कि ज़ोलेड्रोनिक एसिड का चयापचय नहीं किया जाता है।

मलत्याग

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. कैंसर और अस्थि मेटास्टेस के साथ 64 रोगियों में, औसतन () sd) 39 with 16% प्रशासित ज़ोलेड्रोनिक एसिड खुराक 24 घंटे के भीतर मूत्र में बरामद किया गया था, मूत्र-दिवस में मिली दवा की केवल ट्रेस मात्रा के साथ - संचयी 0 से 24 घंटे में मूत्र में उत्सर्जित दवा का प्रतिशत खुराक से स्वतंत्र था। The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. मूत्र में दवा का संतुलन 0 से 24 घंटे से अधिक समय तक बरामद नहीं किया जाता है, दवा को हड्डी के लिए संभवतया निर्धारित किया जाता है, धीरे-धीरे प्रणालीगत परिसंचरण में वापस छोड़ दिया जाता है, जो लंबे समय तक कम प्लाज्मा सांद्रता को जन्म देता है। The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. ज़ोलेड्रोनिक एसिड के 0 से 24 घंटे के गुर्दे की निकासी 3.7 / 2 एल / एच थी।

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. ज़ोलेड्रोनिक एसिड क्लीयरेंस खुराक से स्वतंत्र था लेकिन मरीज के क्रिएटिनिन क्लीयरेंस पर निर्भर था। In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). कैंसर और अस्थि मेटास्टेस के रोगियों में एक अध्ययन में, 5 मिनट (n = 5) से 15 मिनट (n = 7) तक ज़ोलेड्रोनिक एसिड की 4-मिलीग्राम खुराक के जलसेक समय में वृद्धि हुई, जिसके परिणामस्वरूप ज़ोलेरॉनिक एसिड में 34% की कमी हुई। जलसेक के अंत में एकाग्रता ([मतलब ± एसडी] 403 the 118 एनजी / एमएल बनाम 264 L 86 एनजी / एमएल) और कुल एयूसी में 10% की वृद्धि (378 ± 116 एनजी xh / एमएच बनाम 420 ± 218 एनजी xh / एमएल)। The difference between the AUC means was not statistically significant. एयूसी साधनों के बीच अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था।

विशेष आबादी

बच्चों की दवा करने की विद्या

बच्चों में उपयोग के लिए ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन का संकेत नहीं दिया जाता है [देखें PEDIATRIC USE (8.4)]।

जराचिकित्सा

ज़ोलएड्रोनिक एसिड के फ़ार्माकोकाइनेटिक्स कैंसर और हड्डी मेटास्टेस के रोगियों में उम्र से प्रभावित नहीं थे, जो 38 वर्ष से 84 वर्ष तक की आयु के थे।

दौड़

जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण ने जापानी और उत्तरी अमेरिकी (कोकेशियान और अफ्रीकी अमेरिकी) कैंसर और हड्डी मेटास्टेसिस के रोगियों के बीच फार्माकोकाइनेटिक्स में कोई अंतर नहीं दिखाया।

हेपेटिक अपर्याप्तता

ज़ोलेड्रोनिक एसिड के फार्माकोकाइनेटिक्स पर यकृत हानि के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए कोई नैदानिक ​​अध्ययन नहीं किया गया था।

गुर्दो की खराबी

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. 64 कैंसर रोगियों में किए गए फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन ने सामान्य रूप से बिगड़ा गुर्दे समारोह के लिए सामान्य के साथ ठेठ नैदानिक ​​आबादी का प्रतिनिधित्व किया। Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. सामान्य गुर्दे समारोह (एन = 37) के रोगियों की तुलना में, हल्के गुर्दे की हानि (एन = 15) वाले रोगियों में प्लाज्मा एयूसी में 15% की औसत वृद्धि देखी गई, जबकि मध्यम गुर्दे की हानि (एन = 11) वाले रोगियों में औसत वृद्धि देखी गई। 43% का प्लाज्मा एयूसी। Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). सीमित फार्माकोकाइनेटिक डेटा गंभीर गुर्दे हानि (30 एमएल / मिनट से कम क्रिएटिनिन निकासी) वाले रोगियों में ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन के लिए उपलब्ध हैं। Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. जनसंख्या पीके / पीडी मॉडलिंग के आधार पर, गुर्दे के बिगड़ने का खतरा एयूसी के साथ बढ़ जाता है, जो कि 10 एमएल / मिनट के क्रिएटिनिन निकासी पर दोगुना है। Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: क्रिएटिनिन क्लीयरेंस की गणना कॉक्रॉफ्ट-गॉल्ट फॉर्मूला द्वारा की जाती है:

सूत्र

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. व्यक्तिगत रोगियों में ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन प्रणालीगत निकासी की गणना ज़ोलएड्रोनिक एसिड इंजेक्शन, सीएल (एल / एच) = 6.5 (सीएलसीआर / 90) 0.4 की जनसंख्या निकासी से की जा सकती है। These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. इन सूत्रों का उपयोग रोगियों में ज़ोलेड्रोनिक एसिड इंजेक्शन AUC की भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है, जहां CL = Dose / AUC0-used। The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. सामान्य गुर्दे समारोह वाले रोगियों में औसत AUC0-24 0.42 mg • h / L था और 75 mL / मिनट के क्रिएटिनिन क्लीयरेंस वाले एक रोगी के लिए AUC0-with की गणना 0.66 mg • h / L निम्नलिखित 4-mg की zoledronic खुराक के साथ की गई थी। एसिड इंजेक्शन। However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. हालांकि, इन योगों के आधार पर समायोजित खुराक की प्रभावकारिता और सुरक्षा का संभावित रूप से मूल्यांकन नहीं किया गया है।